Etiket arşivi: Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK

Delta Varyantı Bize Ne Anlatıyor?

Prof.Dr. Bekir Sami KOCAZEYBEK | AVESİSProf. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK
İÜC CTF TIBBİ MİKROBİYOLOJİ ANA BİLİM DALI
İBB BİLİMSEL DANIŞMA KURULU ÜYESİ

10 Temmuz 2021, Cumhuriyet

Aralık 2019’dan Temmuz 2021’e kadar milyonlarca insanı enfekte eden ve ölümlere neden olan COVID-19 etkeni SARS-CoV-2 kendini sönümlemeye götürecek mutasyonlar yerine yapısını değiştirerek etkinliğini daha farklı varyantlarla hız kesmeden sürdürmektedir. Aralık 2019’daki ilk Çin/Wuhan tipi varyantla başlayan pandemide (birinci pik) (AS: tepe) yeni bir varyant Güney İngiltere’de ortaya çıktı ve Avrupa başta olmak üzere tüm dünyada Nisan-Eylül 2020 tarihlerinde etkili oldu (ikinci pik). (AS: tepe)

2020 yılının şubat ayında yine İngiltere’de tanımlanan ve bildirilen Alfa varyantı (V1=B107= İngiltere varyantı) üçüncü pikini (AS: tepesini) halen devam ettirmektedir. Aynı şekilde Beta (V2=B1.351= Güney Afrika) ve Gama (V3=P1= Brezilya) varyantları da tüm ülkeleri ciddi olarak etkilemektedir.

En çok aşılanan ülkelere ek olarak Rusya ve İsrail’de de son iki ay öncesine kadar düşüş gösteren vaka ve ölüm sayılarında son iki ay içinde belirgin bir artış dikkati çekmeye başlamıştır. Bunun en büyük nedeni bu ülkelerden bildirilen Delta varyantıdır.

WHO Avrupa Direktörü Hans Cluge ve Avrupa E-CDC Direktörü Dr. Andrea Anmon, önümüzdeki süreçte ağustosun sonuna kadar, dolaşımda olan varyant SARS-CoV-2 virüslerinin %90’ının Delta varyantı olacağını bildirmiştir. Önümüzdeki süreçte de dördüncü pikin (AS: tepenin) nedeni olarak etkinliğini göstereceğini ifade etmiştir. Bu ifadelere, 16 aydan beri COVID-19 pandemisini dikkatle takip eden bir klinik mikrobiyolog olarak, bilimsel veriler ışığında aynen katılıyorum.

DELTA VARYANTININ OLASI ETKİLERİ

Delta varyantı ilk kez 2020’de Hindistan’da bildirilmişti. 4 Nisan 2021’de WHO tarafından VOI (variants of interest: izlenmesi gereken varyantlar) olarak tanımlanan virüs, 11 Mayıs 2021’de VOC (variant of concern: endişe verici varyant) olarak tanımlandı.

Delta varyantı çift mutasyon özelliğine sahip (E 484Q, L452R mutasyonları) süper bulaştırıcı özelliğiyle (Örneğin R0=4 yani bir kişinin 4 kişiye bulaştırması ve kapalı alanlarda ise 3-4 dakikada bulaştırıcılığı söz konusuyken, bu bulaştırıcılık Alfa varyantında 10-12 dakikadır. Ayrıca Alfa varyantına göre bulaştırıcılığı %60 fazladır, diğer hiçbir varyantta olmayan özelliklere sahiptir.

Diğer varyantlarda görülen klinik belirtilerden (ateş, halsizlik, koku ve tat kaybı) farklı olarak belirgin boğaz ağrısı, burun akıntısı ve ciddi baş ağrısı söz konusudur.

Şu andaki üçüncü pikin (AS: tepenin) etkeni olan Alfa varyantına göre 4.9 kat ölüm riski gösterirken pnömoni (zatürree) riski ise VOC olmayan varyantlara göre yaklaşık iki kat fazladır.

CT (Cycle Treshold: Enfekte virüsün vücuttaki miktarını indirekt gösteren değer) düzeyi düşük değerde (düşük düzey virüsün vücuttaki fazlalığı gösterir) çok yüksek olarak insan vücudunda 18 gün aynı düzeyde kalırken, diğer VOC olmayan varyantlar ise 13 gün kalabilmektir.

Delta varyantıyla ilgili yalnızca BioNTech ve AstraZeneca aşılarının etkinlik çalışmaları literatürde vardır. Buna göre BioNTech aşısında etkinlik %91.3’ten %88’e ve AstraZeneca’da % 76’dan %67’ye inmiştir.

Kısıtlı sayıdaki Delta varyantıyla ilgili BioNTech ve AstraZeneca aşı çalışmalarında Delta varyantına karşı bu iki aşıda ciddi olarak orta düzeyde semptomatik hastalık ve enfeksiyonu önlemede azalma görüyoruz. BioNTech aşısıyla başarılı bir aşılama süreci geçiren ve COVID-19 vaka sayılarını oldukça düşüren İsrail’de bile, BioNTech aşısının COVID-19 hastalığına etkinliğinin %60-70’ler civarında (AS: dolayında) olması, yeni COVID-19 vakalarının % 51′ inin aşılı olması ve bunların da %90’ının Delta varyantlı olması pandeminin bugünkü boyutu bakımından çok endişe vericidir.

Bununla birlikte özellikle Sinovac aşısının ilk sırada rutin olarak uygulandığı Endonezya (Son bildirilen 26 sağlık personeli ölümünde 10’unun Sinovac aşılı olması düşündürücüdür) ve Brezilya’da Delta varyantının artışını daha belirgin olarak görebiliyoruz. Peki Sinovac aşısının % 18 civarında en yaygın kullanıldığı Türkiye’de Delta varyantı sıklığı ve aşı etkinlik durumu nedir?

TÜRKİYE’DE KONUYA İLİŞKİN BİR ÇALIŞMA YOK

Çalışmalar tatmin edici boyutta değildir. Şöyle ki; Sağlık Bakanı en son 26 ilde 224 vaka olarak bildirdi. Tabii ki ülkemizde en yaygın varyant olan Alfa (İngiltere) varyantına karşı en çok kullanılan Sinovac aşısının etkinlik çalışması olmadığı gibi, Delta varyantıyla ilgili de bir çalışma yoktur. Bu sorun salt ülkemizin değil. Uluslararası literatürde de VOC adıyla bilinen endişe veren varyantlarda Alfa, Beta ve Gama’ya karşı Sinovac aşı etkinlik verisi olmadığı gibi; son günlerin en ciddi potansiyel varyantı Delta’ya karşı da etkinlik çalışması henüz yoktur.

Dünyada 3. tepeyi yaşadığımız bu süreçte Hindistan kaynaklı Delta varyantının yüksek bulaştırıcılık oranı ciddi bir klinik hastalık aktivasyonu (ölüm, yoğun bakım birimi ve pnömoni riskleri) ve eldeki mRNA temelli aşılara ve konvalesan (AS: nekahet) serumlara (immün plazmalara) karşı gösterdiği orta düzey direnç ve küresel düzeyde insanlığın %70’lerden uzak toplum bağışıklığı karşısında

  • 4. pikin (AS: tepenin) gelişmesi yüksek olasılıktır!

Bu gelişmeyi artıran bir başka önemli faktör (AS: etmen) ise ülkemizde 1 Temmuz’da yürürlüğe konan kademeli (bana göre hiç de öyle değil) normalleşme kararlarıdır.

ÖNLEM ALINMAZSA TEHLİKE KAPIDA

16 aylık, tahammül (AS: dayanç) sınırlarını zorlayan, kısıtlamalara meydan okuyan tavırların Delta varyantının olağanüstü bulaştırıcılığı ile birleşmesi önümüzdeki sürecin nasıl olabileceğini şimdiden bize göstermektedir.

Bunlara ek olarak;
– Delta varyantının çok yaygın olduğu ülkelerden (Rusya, İngiltere ve son günlerde İsrail gibi) gelecek turistlerin ciddi olarak izlenememesi halinde ve
– yaz aylarının kendine özgü insan davranışlarının engellenememesi ve
– izin, tatil gibi etkinliklerle insan davranışlarının gelişigüzelliği ve
– ciddi boyutlu bölgesel insan taşınmaları ile

  • gelişebilecek bu 4. dalgada Delta varyantının ülkemiz insanlarına ciddi yaşam kayıpları verdirebileceği ve sosyal, ekonomik, kültürel ve eğitim öğretim yaşamına daha da darbe vurabileceği akıldan hiç çıkarılmamalıdır.

Eğer bu varyant virüsün yayılımının önlenmesini başaramazsak, bugün için Delta önümüzdeki günler için Delta-plus ve Lambda (Peru ve Güney Amerika kaynaklı) varyantlarının kapımızda olduğunun bilinmesinde yarar vardır.

COVID-19 Aşı Çalışmalarından Neler Beklenmeli?

COVID-19 Aşı Çalışmalarından
Neler Beklenmeli?

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK
İÜ-CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ,
TIBB
İ MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI ÖĞRETİM ÜYESİ 

Cumhuriyet, 07 Kasım 2020

Çin’in Hubei/Wuhan kentinde başlayıp 30 Ekim 2020’de 45 milyona yakın olgu ile 1 milyon 180 bin kişinin ölümüne neden olan COVID-19 pandemisinin yayılımını durdurmak ve virüsün yüksek bulaşını engellemek için en ciddi çözümler, uygun maske kullanımı, en az 2 metre mesafe ve hijyen olsa da nihai çözüm  aktif bağışıklık, yani aşılamadır.

Sürü bağışıklığı kavramı, tüm toplumun %75’in üzerinde koruyucu antikorlara sahip olarak direnç kazanmasıdır. 10 aydır kimi ülkelerce (İngiltere, ABD, İsveçönce savunulup sonra vazgeçilmek zorunda kalınan bu strateji, bilimsel olarak baştan beri zaten çok yanlıştı. Epidemiyoloji biliminin sürü / toplum bağışıklığının kazanılması terimiyle tüm popülasyonun rutin aşılama yoluyla %75’lere varan bağışıklığı kastedilmektedir.

COVID-19 sendromuyla ilişkili nihai çözüm olarak kabul edilen mevcut aşı adaylarının yayımlanmış bilimsel verileriyle ilişkili beklentilerimizden mümkün olabilecekler veya beklentilerimizden mümkün olamayacaklar nelerdir?

Bir aşıyı geliştirmede temel ilke, yan etki ve komplikasyonlarının olmamasının yanı sıra korunmada en ideal aşıdan beklenenlerden daha kalıcı/uzun dönemli ve etkin (%95’lerin üzerinde) bir bağışıklığı sağlayacak şekilde hümoral (antikor yanıtı) ve hücresel immün yanıtı (T Helper-1 uyarısı) uyarmasıdır. Aşılarda en çok aranan çok ciddi enfeksiyöz, hastalık belirtilerine neden olmaksızın bağışıklık sağlamalarıdır. Ayrıca uygulama şekli (kas, deri içi, oral), uygulama dozu (1 ya da 3 ve Rapel/güçlendirici) ve doz aralıkları (21 gün, 1 ay veya 6 ay) da aranılmaktadır.

SON VERİLER NE DİYOR?

Acaba 30 Ekim 2020’de 9’u Faz 3” olan 143’ü klinik araştırma, 34’ü preklinik evrede olmak üzere yürütülen toplam 176 aşı çalışmasında tek hedef olan koruyucu ve nötralizan olduğu düşünülen antikorların eldesine dönük veriler ne durumda? Ayrıca COVID-19 sendromu geçiren kişilerle ilgili yapılan antikor sentezinin niceliksel (Yeterli süre geçmediği için re-enfeksiyonlardan koruyuculuğu bilinmiyor, literatürde biri Hollanda’da yaşamını kaybetmiş re-enfekte olan 23 olgu var.) yönleri, yani enfeksiyon sonrası gelişen antikorların zamana göre düzeylerini gösteren yayımlanmış veriler, bize hangi perspektifleri veriyor?

1-) 10 aylık pandemide COVID-19 sendromu geçiren olgularda yapılan klinik/antikor çalışmalarıyla ilintili üç kohort çalışmasından İngiltere’de yapılanında, olguların yalnızca %60’ında, 3 haftada yüksek titreli antikorların geliştiği, ancak 3 ay sonra hızlıca düştüğü, mevcut antikorların 1/23 titreye indiği gösterilirken 30 bin 576 kişilik İzlanda kohortunda ise 4 ay sonra antikorların hızlıca düştüğü, yine İspanya’da 61 bin kişiyle yapılanında ise genellikle iyileşmenin erken döneminde antikorların negatifleştiği bildirilmiştir.

Science’da ekim ayının son haftasında yayımlanan bir makalede ise 30 bin 82 hastanın büyük çoğunluğunun antikorlarının yaklaşık olarak 5 ay süresince stabil olarak kalıp daha sonra düşmeye başladığı bildirilmiştir.

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nde yaptığım COVID-19 antikor test performans çalışmasında da az sayıda olguda benzer sonuçları gözlemledik.

AŞI ÇALIŞMALARI İÇİN SÜREÇ OLAĞAN

2-) Aşı çalışmalarına (preklinik/in vitro ve hayvan deneyleri ile klinik/Faz 1-2” evreleri) ilişkin en önemli  hususlar, SARS-CoV-2 antijenlerine (özellikle Spike 1-2 antijenleri) karşı in-vitro hücre kültürü ve hayvan deneylerinde nötralizan IgG antikorlarının belirli zamanlarda saptanması ve az sayıdaki COVID-19 riskine sahip gönüllülerde tek doz veya iki doz aralıklı antikor yanıtının indüksiyonu ve titrelerinin belirlenmesi ve güvenlik olmuştur. Aşı çalışmalarında bu süreçlerin normal algoritması böyledir.

Pandeminin neden olduğu tüm sıkıntıların aciliyetinden dolayı aşı çalışmaları hızlandırılmıştır. Her ne kadar geçmişte 2003/SARS-CoV ve 2012/MERS-CoV deneyimlerine bazı firmalar sahip olsalar da 2019/SARS-CoV-2 virüsünün SARS-CoV ile % 79 benzerliği, MERS-CoV ile ise % 50 benzerliği bulunsa da özellikle insanlarda ACE2 reseptörüne bağlanan pandemik virüsün Spike proteinindeki yüzde 20’lik farklılık, geçmişteki iki Koronavirüs’e göre 10 kat daha fazla ACE2’ye bağlanabilme yeteneği ve Mayıs ayında Spike proteinindeki gelişen D614G mutasyonu ile bulaşıcılığın artması bu sürecinin başlıca sorunlarıdır.
Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) COVID-19 aşıları için koyduğu hedef profil, aşının en az %50 (popülasyon bazlı) net etkinlik kriteridir (AS: ölçütüdür). Yeni tip mutant Koronavirüs’ün asemptomatik veya semptomatik tablo oluşturmasını veya bulaştırıcılığını önlemeye dönük etkinliğinin bilinmemesi ve hedeflenen aşının klinik etkinlik sürecinin karmaşıklığıdır.Saygın Lancet Infectious Diseases dergisinde yeni çıkan bir değerlendirme ve ABD/Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıklar Enstitüsü direktörü Dr. Faucci’nin ile British Medical Journal’in yardımcı editörünün benzer düşünceleri ileri sürülerek mevcut aşı adaylarının yalnızca hafif enfeksiyonların önlenmesine dönük olabileceğini, ağır hastalık oranlarının düşürülmesine ilişkin etkinlik verilerini gösterebilecek tasarımda olmadıkları ileri sürülmüştür.

Faz 3 çalışmalarında obez, kronik hastalıklı ve etnisite temelli olguların yeterince alınamaması aşının koruyuculuğunun değerlendirilmesini güçleştirebilir, ancak; bu verilerin Faz 4 aşamasından veya aşının yaygın klinik kullanımından sonra elde edilebileceği bilinmelidir.

Mevcut Faz 3 aşı adaylarından biri veya birçoğunun pandeminin geldiği bugünkü noktada bulaşıcılık, subklinik hastalık ve ağır hastalık parametrelerinden en az birini önlemesiyle güncel profilaktik veya terapötik bir ilacın olmaması göz önüne alındığında, halk sağlığı için kabul edilebilirliği düşünülebilir. Ancak bu haliyle FDA ve EMA gibi kuruluşlardan aşı onamı alarak küresel düzeydeki aşılamalar sonrası klinik sahada daha net fayda-zarar etkileri görülebilir.

Bu ikilemden arzu edilen fayda yönüdür. Eğer zarar yönü ağır basarsa bu sağlık sistemine karşı derin bir güvensizlik getirecektir.

BEKLENMESİ GEREKENLER

Faz 3” aşamasına gelmiş COVID-19 aşı adaylarından en başta beklenen Bu aşı işe yarıyor mu” sorusunu yanıtlayabilmesidir. Aşıların bulaşı azaltmaları, ciddi yan etki göstermemeleri, sağlık personelinde ve riskli gruplarda etkili olmaları çok önemlidir.

Neden mi?

Sağlık hizmetlerinin aksamaması ve bazı riskli grupların öm / case fatality rate (CFR) oranının artmaması ve tabii ki toplum sağlığı için R0 katsayısının 1’in üstüne çıkmaması için.

BEKLENEMEYENLER…

Faz 3” aşı adaylarından beklenmeyenler ise hastalığın şiddetini ve ölüm parametrelerini minimuma (AS: en aza) indirecek yeterli verilere sahip olmalarıdır. Ayrıca bu aşıların tekrarlayıcı enfeksiyonlardan koruyup koruyamayacağı bilinmemektedir. Ayrıca aşının artmış solunum yolu hastalığı ve ciddi yan etkileri ile ilgili risk oranı verileridir. Bunun da başlıca nedeni, zaman darlığıdır.

Hızlandırılmış “Faz 3” çalışmaları ile minimum 1.5-2 yıl sonrasında (FDA, en az 1-2 yıl izlemi önermektedir.) bu sonuçları elde etmek mümkün değildir. Faz 3” aşamasındaki aşıların gönüllülerde uygulanmasından gelen verilerin sonuçlarını ciddi bilimsel dergilerde gördüğümüzde analizimizin öngörüleriyle olan paralelliği daha netleşecektir.

  • Her türlü durumda COVID-19’dan kurtulmanın tek yolu aşılamadır ve tüm yönleriyle etkili bir aşının bulunmasıdır.

Bilim, bu hususta HCV ve HIV/AIDS’te olduğu gibi zorlansa da bugün için COVID-19 aşılarına karşı temkinli ancak yine de umutluyuz.

Ve son olarak elde edilecek COVID-19 aşılarının etkinliği için DSÖ, %50 öngörüyor olsa da bugün,

  • maske/fiziki mesafe/hijyenle kendimizi SARS-CoV-2 bulaşından %90’ların üzerinde koruma silahına sahibiz. Bunu lütfen hiç unutmayalım.