Çin-Sinovac aşısıyla ilgili sorunlar

Çin-Sinovac aşısıyla ilgili sorunlar

FotoğrafımİLKER BELEK (drilkerbelek.blogspot.com) Ocak 03, 2021

Şimdiye kadar Sinovac aşısıyla ilgili iki yazı yazdım. Bu yazılarda Sinovac firmasına ve Çin’e karşı milliyetçi, tepeden bakan görüşlere karşı somut durumu göstermeyi hedefledim.

İlkinde (Çin-Sinovac aşısıyla ilgili gerçekler, 13 Aralık 2020) firma ve ürettiği aşıyla ilgili gerçeklere yer verdim. Aşının faz-1/2 çalışmasındaki araştırma deseninin çok güçlü olduğunu, bunun aşı adayına güven duymamızı gerektirdiğini vurgulayarak, karar için faz-3’ün beklenmesini önerdim.

İkincisinde ise (Çin-Sinovac aşısını yaptıracak mıyız? 25 Aralık 2020) henüz Sinovac firması faz-3 ara dönem sonuçlarını açıklamamışken ve Türkiye’deki gönüllü grubunda henüz asgari vaka sayısına bile ulaşılmamışken Sağlık Bakanlığı’nın koruyuculuk oranını %91 olarak vermesinin yanlış olduğunu, bu tutumun ne olursa olsun aşının yaygın uygulamasına başlamak konusundaki ısrarın göstergesi olarak okunabileceğini ve ayrıca Sinovac firmasını zor duruma sokarak aşıyla ilgili tereddütleri artıracağını belirttim.

Sonrasında geçen zaman içinde şu gelişmeler yaşandı: 28 Aralık sabahı, yaklaşık 3 haftalık gecikmeyle, 3 milyon doz aşı ülkemize geldi. Bakanlık 15 gün sürecek biyogüvenlik testleri sonrasında aşılamaya derhal başlayacağını açıkladı. Dolayısıyla benim ikinci yazımdaki öngörüm önemli derecede doğrulanmış oldu. Bakanlık bundan birkaç gün sonra da aşının 14 gün değil 28 gün arayla yapılacağı bilgisini paylaştı.

Bu aşamada, yeni gelişmeleri de kapsayacak şekilde Sinovac aşısıyla ilgili sorunları toparlamakta yarar bulunuyor:

Aşının faz-3 ara dönem sonuçları ortada yok

Bir aşının yan etki ve koruyuculuğuna, dolayısıyla yaygın kullanılıp kullanılmayacağına karar vermek için kritik nokta faz-3 çalışmasının sonuçlanmasıdır.

Şu anda mevcut aşıların-aşı adaylarının hiçbirisinin faz-3’ü tamamlanmadı. Faz-3 süreci 1-2 yıllık zaman alacak. Çünkü, aşının koruyuculuğuna ve ne kadar süreyle (AS: arayla) tekrarlanması gerekeceğine karar verebilmek için gönüllülerin en az bir yıl izlenmesi gerekecek.

Şimdi şiddetli bir salgın döneminde olduğumuz için faz-3’lerin tamamlanması beklenmeden, ara dönem sonuçları açıklanıyor. Yetkili kurumlar aşı firmalarının sunduğu bu sonuçlara göre acil kullanım onayı veriyorlar.

Ancak ara dönem sonuçlarının açıklanmasının da bir kuralı var.

Türkiye asgari vaka sayısına ulaşamadan ara dönem sonucu açıkladı

Ara dönem sonucunun açıklanabilmesi için aşı ve plasebo gruplarını içeren gönüllüler grubunda asgari sayıda vaka gözlenmesi gerekir.

Örneğin Sinovac aşısının Brezilya’daki ayağında bu sayı 60, Türkiye ayağında ise (araştırma protokolünde yazmamakla birlikte, araştırmanın yürütücülerinin söylediklerinden anlaşıldığı kadarıyla) 40 olarak belirlendi. Pfizer-BioNTech ara dönem sonucunu 170 vakaya ulaştığında açıkladılar.

Türkiye koruyuculuk oranını %91 olarak verdiği tarihte, 14 gün arayla iki kez aşı yapılmış ve aldığı ikinci dozdan sonra en az iki hafta süre geçmiş gönüllü sayısı yalnızca 1.322 ve bu grupta hastalananların sayısı da yalnızca 29 idi. Yani Türkiye asgari vaka sayısına (40) bile ulaşmadan koruyuculuk oranı açıkladı.

Dolayısıyla Türkiye’de açıklanan veriler Türkiye’ye özel bir ara dönem sonucu olarak bile kabul edilemez, %91’lik koruyuculuk oranına hiç güvenilemez.

Tek bir ülke kendi başına ara dönem sonucu açıklayamaz

Faz-3’ün kesin ya da ara dönem sonucu denildiğinde anlaşılması gereken şey, faz-3 çalışmasını yürüten ülkelerin (Türkiye, Brezilya, Şili, Endonezya) verilerini içeren ortak sonuçtur.

Faz-3, büyüklüğü istatistiksel hesaplamalarla belirlenmiş asgari bir gönüllü grubu üzerinde ve yine aynı şekilde belirlenmiş asgari hasta sayısına ulaşabilmek için aynı anda birden fazla ülkede yürütülür. Gönüllü sayısı Sinovac tarafından yaklaşık 30.000 kişi olarak belirlenmiş ve bu sayı dört ülkeye pay edilmiştir: 13.000 Brezilya, 13.000 Türkiye, 1.600 Endonezya, 2.300 Şili.

Kısaca, faz-3 bir araştırma bütününü ifade eder. Tek bir ülkenin kendi ara dönem sonuçlarıyla (dediğim gibi Türkiye’nin açıkladığı şey ara dönem sonucu da değildir) karar vermesi, “ben koruyuculuğu %91 buldum, yaygın aşılamaya başlıyorum” demesi mümkün değildir. 1.322 kişi ve 29 vaka ile hiçbir şeye karar verilemez, karar için en azından Brezilya sonuçlarını içeren ara dönem raporunu beklemek gerekir.

Öte yandan ara dönem sonuçlarında yan etkiler de değerlendirilir. Bunun için ABD FDA kurumunun belirlediği kriter, usulüne uygun şekilde (yani Sinovac aşısı için iki hafta arayla, iki kez) aşılanmış bireylerin en az iki ay izlenmesi gerektiğidir. Çünkü kimi yan etkiler birkaç dakika içinde, kimileri ise iki aya kadar ortaya çıkar.

Türkiye’nin ara dönemine temel oluşturan 1.322 kişi için iki aylık izlem kriteri de yerine getirilmemiştir.

Brezilya faz-3 ara dönem raporu açıklanmadan 60 yaş ve üzerine aşı yapılamaz

Türkiye’de yürütülen faz-3 araştırması 18-59 yaş arasındaki gönüllüleri kapsıyor.

60 yaş ve üzerindekileri kapsayan araştırmalar Brezilya ve Şili’de yürütülüyor. Şili’deki çalışmanın toplam denek sayısı çok az (2.300) ve bu çalışma çok geç başladı (27 Kasım), ara dönem sonuçlarının elde edilmesi için belirlenmiş tarih ise Şubat 2021.

Öte yandan bu iki çalışmadaki gönüllülerin kaçının 59 yaşın üzerinde olduğu da şimdilik net değil.

Hal böyleyken Türkiye’nin aşıyı yaşlılara uygulaması, önemli yan etkilere yol açabilecek akıl dışı bir tercih olur.

28 gün arayla uygulama kararı yanlış

Aşının firmanın önerdiği ve faz-3 çalışmalarında da uygulandığı şekilde 14 gün değil de 28 gün arayla yapılması yönünde verilen karar ise tam bir felakettir.

Evet, Sinovac firması faz-2 aşamasında araştırma grubunu 4’e bölerek, aşıyı iki farklı dozda (3 ve 6 mikrogram) 14 ve 28 gün arayla denemiş, 28 gün arayla uygulamanın biraz daha fazla derecede (%92’ye karşılık %98) immün yanıt (serokonversiyon) oluşturduğu sonucuna ulaşmış, ancak buna rağmen ikinci dozu 28. güne ertelemenin ilk dozdan sonra oluşan immün yanıtın azalmasına yol açabileceği ve böylece salgın ortamında 14. ve 28. günler arasındaki 14 günlük gecikmenin salgının şiddetlenmesine hizmet edebileceği ihtimallerini dikkate alarak, faz-3 çalışmasında aşının 14 gün arayla denenmesine karar vermiştir.

Faz-3’ün yürütüldüğü 4 ülkede de aşı 14 gün arayla iki kez uygulanarak yan etki ve koruyuculuğu test edilmektedir.

Hal böyleyken, yalnızca 600 kişi üzerinde yapılmış faz-2’den hareketle iki aşı uygulaması arasındaki süreyi 28 güne çıkarmak bilim dışı bir tutumdur ve bu uygulamayla aşının koruyuculuğunun ne kadar olacağını bilmek imkansızdır.

Eğer faz-2 sonucuna göre aşıların uygulanması olanaklı olsaydı faz-3 diye bir şeye hiç gerek kalmaz, hiç kimse bunca emek ve para harcamazdı.

Eğer Sağlık Bakanlığı ikinci dozu 28. günde uygulamayı planlıyorsa, bu uygulamanın etkililiğini kanıtlayan bir faz-3 klinik araştırması yapmalıdır.

İkinci dozu 14 değil de 28 gün sonra yapma kararının gerekçesi ne olabilir?

Eldeki veriler, AKP’nin Sinovac aşısını ne olursa olsun uygulayacağını düşündürüyor.

Faz-3’ün tamamlanmış olup olmamasının, faz-3’den gelecek sonuçların kendisi açısından bir öneminin olmadığı anlaşılıyor. Arada (18 Aralık) yayımlamış olduğu ve aşıların salgın durumlarında, koruyuculuk, güvenlik ve kalite sonuçları beklenmeksizin uygulanabilmesini hükme bağlayan Yönetmelik de zaten buna işaret ediyordu.

Tüm bilimsel kriterleri göz ardı eden bu aceleci tutumun nedeni, salgının şiddeti, salgın karşısında içine düşülen acizliktir.

Salgını yönetemeyen, gereken önlemleri hiç almayan ya da gereken şekilde ve zamanında uygulamayan, tam karantinayı hayata geçirmeyen AKP uzun süredir tüm umutlarını aşıya bağlamış durumda.

Son olarak alınan aşıyı 28 gün arayla uygulama kararı da bununla ilgili: Aralık ayı başında 20 milyon doz geleceği belirtilen aşı ancak ay sonunda ve yalnızca 3 milyon doz temin edilebildi. Anlaşılan en riskli grupların aşılanması bile birkaç aydan önce mümkün olamayacak, aşı teminindeki gecikme devam edecek.

İşte bunun için aşıyı 14 gün yerine 28 gün arayla yapmayı planlıyor. Aşı aralarının açılmasıyla kazanacağı zamanda aşı eksiğini kapatmaya çalışacak.

İngiltere ve ABD’nin aşı aralarını açma kararıyla kıyaslama yapılamaz

İngiltere ve ABD de kullandıkları mRNA aşılarının arasını, aşı yetersizliği nedeniyle açmayı (Pfizer-BioNTech aşısı için 3 hafta yerine 12 hafta arayla iki kez uygulama) tartışıyorlar.

Ancak bununla Türkiye’nin kararını karşılaştırmak ya bilgisizlikten ya da hedef saptırma niyetinden kaynaklanıyor. Çünkü sözü edilen ülkelerin kullandıkları aşıların faz-3 ara dönem sonuçları mevcut ve bu aşılar bu sonuçlarla pek çok ülkeden onay da aldılar. Yani faz-3 çalışmasıyla o aşıların iki doz uygulamadan sonra ne düzeyde antikor oluşturdukları ve oluşan antikorun yaklaşık kaç hafta varlığını sürdürdüğü gösterilmiş durumda. Pfizer-BioNTech aşısına FDA acil kullanım izni verdiğinde, iki doz aşı yapılmış gönüllüler ortalama 3 ay izlenmiş durumdaydılar.

Sinovac aşısı için söz konusu edilemeyecek olan şey işte tam olarak bu: Ortada faz-3 ara sonucu yok. 14 gün arayla uygulanan aşının yarattığı immün yanıt ve antikor düzeyi ve bu düzeyin ne kadar zaman boyunca devam ettiği hiç bilinmiyor.

Öte yandan, Pfizer firması İngiltere ve ABD’nin iki doz arasındaki süreyi uzatma düşüncelerinden duyduğu rahatsızlığı ifade etti ve böyle bir uygulamanın aşının koruyuculuk düzeyini ne şekilde etkileyeceği konusunda ellerinde yeterli veri olmadığını bildirdi.

Bilim titizdir, geçerli araştırma yöntemleriyle sınamadan kafanıza göre karar veremez, bilimsel araştırmalarla elde edilmiş sonuçları istediğiniz gibi eğip bükemezsiniz.

Böyle yaparsanız, yalnızca, covid tedavisi için şalgam suyu önerenlerden farkınızın olmadığını kanıtlamış olursunuz.

Sinovac firması sessiz

Sinovac firması daha önce Endonezya ve Brezilya faz-3 çalışmalarına ilişkin herhangi bir koruyuculuk oranı açıklanmasını engellemiş ve tüm ülkelerin verilerini içerecek merkezi raporun beklenmesi gerektiğini vurgulamıştı.

Firma bu kez Türkiye’nin erken açıklamaları karşısında tam bir sessizliğe büründü.

Oysa bu tutum hem kendisine hem üreteceği aşıya zarar veriyor hem de aşılar konusunda zaten mevcut olan tereddüdü besliyor.

Nedir bu sessizliğin nedeni? Bilmemiz mümkün değil. Acaba Türkiye’nin, ne olursa olsun on milyonlarca doz aşı satın alma sözü vermiş olması mı?

 

Çin-Sinovac aşısını yaptıracak mıyız?

Çin-Sinovac aşısını yaptıracak mıyız?

Doç. Dr. İlker BELEK
Halk Sağlığı Uzmanı
https://drilkerbelek.blogspot.com/2020/12/cin-sinovac-assnyaptracak-myz.html 25.12.20

Sinovac firmasının bu kararı doğrudur. Zira Faz-3 denildiğinde tek tek ülkelerdeki çalışmalar değil, araştırmanın tamamı anlaşılır. Bu karar aynı zamanda Sinovac’ın bilimsel metodolojiye bağlılığının ve bilimsel titizliğinin bir göstergesi olarak da değerlendirilebilir. Öte yandan, tüm umutlarını neredeyse yalnızca bu aşıya bağlayan AKP için iyi bir gelişme olmadığı da açıktır.

Ancak, Brezilya’nın kendi sonuçlarını açıklamayı üretici Sinovac firmasının isteğiyle ve Türkiye’yi beklemek üzere ertelediği anda, Türkiye “ara dönem” sonuçlarını 24 Aralık’ta Sağlık Bakanı’nın düzenlediği basın toplantısında Prof. Dr. Serhat Ünal’ın ağzından duyurdu.

Brezilya’nın sonuç açıklamayı ertelerken Türkiye’nin bunu nasıl yaptığı konusunda gelen bir soru üzerine, Sağlık Bakanı bu sonuçların bu aşıyla ilgili olarak tüm dünyaya ve Sinovac firmasına da yol gösterici olacağını söylemekle yetindi. Bakan’ın bu sözleri AKP’nin yine bir dünya lideri rolü oynamak istediğini düşündürür.

Üstelik aynı toplantıda Sağlık Bakanı “bizim sonuçlarımız bizim için önemli” gibi veciz bir ifadeyle, ne olursa olsun en kısa süre içinde aşıyı yapmaya başlayacakları izlenimini de vermiş oldu.

Basın toplantısında sunulan “ara dönem” sonuçlarıyla (1) ilgili olarak şu değerlendirmeleri yapmamız mümkün görünüyor:

1-Sunulan bulgular henüz 7.371 kişiye (4.759’u aşı ve 2.612’si plasebo grubunda olmak üzere) aittir. Oysa Türkiye’nin düzenlediği araştırma protokolünde hedef 13.000 kişidir.

2-İki hafta arayla iki doz aşı yapılmış olan gönüllü sayısı 3.400’dür. Bunların ikinci doz aşıdan sonra ne kadar süre izlenmiş oldukları belli değildir. İzlem süresi aşının koruyuculuğu ve güvenliği konusunda verilecek kararlarda önemlidir.

3-Aşının koruyuculuğuna karar verebilmek için ikinci dozdan sonra en az iki hafta zaman geçmesi gerekir. Bu koşulu yerine getiren gönüllü sayısı ise yalnızca 1.322’dir.

4-İşte bu 1.322 kişiden elde edilen verilere göre aşının koruyuculuk oranı %91 bulunmuştur. Toplam gönüllü sayısının 13.000 kişi olduğu dikkate alınırsa, 1.322 kişinin, koruyuculuk konusunda sonuca varmak bakımından ne kadar yetersiz olduğu anlaşılır.

5-Oysa 43.548 gönüllü üzerinde yürütülen Pfizer-BioNTech aşısının faz-3’üne ilişkin ara dönem sonuçları, iki doz uygulamayı da (aşı ya da plasebo) almış ve ortalama iki ay boyunca izlenmiş 37.796 gönüllüye ve bu gönüllülerde 170 vakaya ulaşıldığında 9 Ekim 2020’de analiz edilmiş ve 10 Aralık’ta NEJM dergisinde yayımlanmıştı. Sonuçlar ABD, Arjantin, Brezilya, Güney Afrika, Almanya ve Türkiye’deki 152 merkezden elde edilmişti. Araştırmanın dizaynı, yönetimi, veri toplaması, veri analizi, veri yorumlaması ve araştırma sonuçlarının yazımı Pfizer’ın sorumluluğundaydı.(16) Bu işler böyle, merkezi yürütülür. Türkiye ise Sinovac’ı beklemeden, son derece erken bir aşamada, kendi sonuçları üzerinden hareket etme stratejisini benimsemiş görünmektedir. Bu aceleci tutumun Sinovac aşısının faz-3’üne gölge düşüreceği, firmayı güç duruma sokacağı, aşıya karşı zaten mevcut olan tereddüt ve güvensizliği artıracağı açıktır.

6-Brezilya faz-3 araştırmasının protokolünde ara dönem sonuçların (interim preliminary efficacy analysis) açıklanması için belirlenmiş olan vaka sayısı 60’dır. Koruyuculuğa kesin karar verebilmek (primary efficacy analysis) içinse 151 vakaya ulaşılması hedeflenmiştir. Türkiye’nin araştırma protokolünde bu konu tanımlanmamış (önemli eksiklik) olmakla birlikte basın açıklamasında hedef vaka sayısı 40 olarak belirtildi. Bu sayının ara dönem koruyuculuk kararı için belirlenmiş sayı olduğunu düşünmemiz gerekir. Buna karşılık 1.322 kişide ulaşılan vaka sayısı yalnızca 29’dur (hedeften %27,5 eksik).

  • Bir başka ifadeyle, Türkiye aşının koruyuculuğuyla ilgili kararını asgari sayıdaki vaka sayısına bile ulaşmadan açıklamış oldu.